Lipoproteina(a) - Linee guida ESC 2022

Negli ultimi anni, tra i fattori di rischio cardiovascolare emergenti, sta attirando sempre di più l’attenzione la lipoproteina(a) – Lp(a) – a cui la Società Europea di Cardiologia (Esc) ha dedicato recentemente un “focused paper” nelle sue Linee Guida 2022.

Sebbene sia stata descritta per la prima volta nel 1963, solo recentemente si sono accumulate sufficienti evidenze scientifiche sulla sua relazione con l’aterosclerosi (in particolar modo coronarica) e la stenosi valvolare aortica.

Che cosa è la Lipoproteina(a)?

La Lp(a) è una molecola lipidica composta da una molecola di LDL (il colesterolo cattivo) legata ad una porzione di apolipoproteina(a). Questa parte è codificata da uno specifico gene ed è dunque un fattore di rischio cardiovascolare monogenico (ereditato dai genitori), mentre l’effetto dei fattori dietetici sui suoi valori è veramente minimo.

Le attuali linee guida suggeriscono una soglia di 50 mg/dL per definire l'iperlipoproteina(a) ed il suo livello dovrebbe essere misurato almeno una volta nella vita di tutti gli individui, al fine di identificare quelli con un livello molto alto (>180 mg/dl). In questi soggetti il rischio di malattie cardiovascolari può essere paragonato a quello di soggetti affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote, per cui sarebbero meritevoli di un trattamento precoce della dislipidemia.

Lp(a) come fattore di rischio cardiovascolare

Diverse tipologie di studi hanno stabilito il ruolo della Lp(a) come fattore di rischio cardiovascolare in particolare con l’aterosclerosi e gli infarti giovanili. Oltre a questo, Lp(a) sembra avere un ruolo anche nelle malattie valvolari. La stenosi calcifica degenerativa della valvola aortica rappresenta il tipo più comune di malattia valvolare nel mondo occidentale.

Ad oggi non esistono però interventi farmacologici in grado di modificare la progressione della malattia, mentre negli stadi più tardivi (stenosi aortica severa) la valvola va sostituita con intervento cardiochirurgico classico o con intervento transfemorale.

Terapie disponibili

Vista la franca associazione tra Lp(a) e malattie cardiovascolari, la sua riduzione farmacologica potrebbe portare ad una riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. Le terapie attualmente disponibili non sono però specifiche e determinano solo una piccola diminuzione di Lp(a).

Tra i farmaci attualmente in commercio le statine (quelle più usate nel trattamento delle dislipidemie) non hanno evidenziato effetti significativi sulla lipoproteina(a), mentre una sua piccola riduzione si può ottenere con i farmaci che agiscono sul PCSK9 (anticorpi come evolocumab e alirocumab, oppure il più recente inclisiran). La Niacina era un farmaco che determinava una riduzione del 30-40% della lipoproteina(a), ma due studi di ricerca hanno evidenziato l’assenza di effetto sulla riduzione degli eventi cardiovascolari e, visti gli effetti collaterali della molecola, la stessa non viene più utilizzata.

La aferesi delle lipoproteine è ad oggi l’unico trattamento per la riduzione della lipoproteina(a) ed è usato nelle forme più severe. È un trattamento extracorporeo (una specie di dialisi) in grado di ridurre le particelle di lipoproteina(a) del 60-70%. Tuttavia, esso è disponibile solo in pochi centri clinici specializzati, associato a una scarsa tollerabilità e a costi elevati.

Nuovi approcci farmacologici

Nuovi approcci farmacologici alla riduzione della Lp(a) sono in studio. In particolare sono in studio quattro molecole tutte a somministrazione sottocutanea e tutte agenti a livello della trascrizione del gene della lipoproteina(a) (1 oligonucleotide antisenso e 3 piccoli RNA interferenti). Sentiremo molto parlare di queste modalità terapeutiche che saranno sempre più utilizzate in futuro e che consentono di silenziare la produzione di un gene agendo sul relativo RNA, e dunque non entrando nel nucleo e senza cambiare il nostro patrimonio genetico (DNA).

Lo studio con l’oligonocleotide antisenso (pelacarsen, studio HORIZON) è attualmente in fase 3: questo significa che a seguito di questo studio, se vi saranno risultati positivi sulla riduzione degli eventi cardiovascolari, si avrà la sua introduzione in commercio. La molecola viene somministrata mensilmente e determina una riduzione della lipoproteina(a) dell’80%; lo studio ha già completato l’arruolamento (8323 pazienti) e i risultati sono attesi per la metà del 2025.

I tre RNA interferenti sono invece in differenti fasi di studio con uno di essi (olpasiran) che ha appena iniziato la fase 3 e negli studi delle fasi precedenti ha dimostrato una riduzione del 94% della lipoproteina(a) con somministrazione sottocutanea ogni 3 mesi. Gli altri due farmaci (per ora noti solo con la sigla di sviluppo ovvero SLN360 e LY3819469) sono invece in fasi più precoci, ma hanno dimostrato riduzioni fino al 98% con somministrazioni semestrali.

In conclusione

Lp(a) è un fattore di rischio cardiovascolare ereditario indipendente associato a eventi infartuali precoci. Non è a oggi dimostrato però che la sua riduzione sia associata a una contestuale riduzione degli eventi cardiovascolari precoci, ma gli studi su questo sono in corso. A oggi, l'aferesi delle lipoproteine è l'unica strategia terapeutica in grado di ridurre efficacemente i livelli di Lp(a) e gli eventi cardiovascolari successivi. Quattro farmaci sono in studio e hanno dimostrato una forte (80-98%) riduzione della Lp(a) con un profilo di sicurezza favorevole. I risultati degli studi di fase terza ci daranno una risposta relativamente all’utilità di ridurre la Lp(a).